Material lipídico sensible al pH y escindible por SS para sistemas de administración de genes, ácidos nucleicos y moléculas pequeñas.
Lípidos escindibles por SS y sensibles al pH Serie COATSOME® SS
| Product Name | Structure | Mw |
|---|---|---|
| COATSOME SS-EC (ssPalm E-P4C2) |
|
1402.2 |
| COATSOME SS-OP (ssPalm O-Phe) |
|
1173.8 |
N.º de patente: JP6093710, JP7298850, US9708628, US12064513
Mecanismo lipídico sensible al pH
Este diagrama ilustra el mecanismo de escape endosómico de los lípidos ionizables sensibles al pH. Tras la endocitosis, los grupos amino terciarios se protonan en el entorno ácido endosómico, lo que promueve la fusión de la membrana. Tras la entrada citosólica, los enlaces disulfuro se reducen, lo que permite una rápida escisión y liberación de la carga encapsulada.
Prueba de concepto
Formación de partículas
Alteración de la membrana en las células
La partícula compuesta por COATSOME® SS Series es estable en suero, por lo que la encapsulación evitó la degradación enzimática del pADN. Además, la partícula compuesta por COATSOME® SS Series se desestabilizó eficazmente en el entorno citoplasmático.
Degradación de COATSOME® SS-OP
COATSOME® SS-OP de tipo altamente degradable
La degradabilidad acelerada por éster de fenilo contribuye a la mejora de la eficacia de entrega y a la baja toxicidad.
Análisis por HPLC
Lípido: COATSOME SS-OP (4mM de lípido total)
Reactivo: Glutatión (40mM) en PBS (pH7.4)
Reacción: 24 horas
Detección: Absorbancia (PDA)
El COATSOME SS-OP se degradó completamente al añadir Glutatión.
Toxicidad in vivo en comparación con un lípido competidor
Hepatotoxicidad
COATSOME® SS-OP es un lípido ionizable altamente degradable, diseñado para un escape endosómico eficiente y una rápida liberación intracelular. Sus grupos amino sensibles al pH promueven la fusión de membranas, mientras que el enlace disulfuro permite una rápida escisión reductora dentro de las células, lo que facilita la administración eficaz de terapias de ácidos nucleicos.
Característica
- Encapsulación: ARNi, ARNm, ADNp
- Administración eficiente de fármacos al citoplasma de las células.
- Biodegradabilidad y baja toxicidad
- Objetivo controlado de órganos: hígado, bazo o ganglios linfáticos
- Almacenamiento a largo plazo de LNP liofilizado a 25 ℃
- Aplicación para congelación-descongelación de LNP
- Aplicación de vacunas (inmunidad humoral y celular)
Formulación
| Aplicación | Ácido nucleico | Lípido SS recomendado |
|---|---|---|
| Transfección in vitro | ARNm, ADNp | COATSOME® SS-OP |
| Direccionamiento hepático (I.V.) | siRNA | COATSOME® SS-OP |
| ARNm, ADNp | COATSOME® SS-OP | |
| Direccionamiento esplénico (I.V.) | ARNm, ADNp | COATSOME® SS-OP |
| Vacuna (cáncer) (i.m., s.c.) | ARNm, ADNp | COATSOME® SS-OP+SS-EC |
| Vacuna (infección) (i.m., s.c.) | ARNm, ADNp | COATSOME® SS-OP |
| Administración tópica | ARNm, ADNp | COATSOME® SS-OP |
Administración hepática de siRNA
Comparación de la eficacia de desactivación del FVIII en la serie COATSOME® SS
LNP: SS-OP o SS-EC
Ratón: BALB/c, 6s, hembra
SiRNA: FVII 2'-F, 0.02mg/kg
Dependencia de la dosis del silenciamiento de FVII hepático
Distribución de LNPSS-EC marcado con [3H]
Administración hepática de ARNm
Edición genética (CRISPR/Cas9)
Actividad CTL
Inmunidad Humoral
Efecto antitumoral terapéutico
Vacuna de ARNm basada en LNP de baja inflamación Nuevo
Respuesta de anticuerpos contra HA (hemaglutinina) y NA (neuraminidasa) del virus de la gripe
Producción de citocinas inflamatorias
Otras citocinas (IFN-a, IF-B, IFN-y, CCL2, CXCL10) se produjeron con una tendencia similar.
Reacción adversa tras la inyección I.M.
Las notaciones "SS-OP" y "SM-102" en las figuras de esta página se modifican de "LNP ssPalmO" y "LNP SM-102" en la referencia; Kawai et al., Low-inflammatory lipid nanoparticle-based mRNA vaccine elicits protective immunity against H5N1 influenza virus with reduced adverse reactions, Molecular Therapy (2024), https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.12.032). Molecular Therapy Vol. 33 No 2 Febrero 2025 © 2024 Los Autores).
Publicado por Elsevier Inc. en nombre de The American Society of Gene and Cell Therapy. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
transfección in vitro de ARNm
Formulación de liberación esplénica
LNP liofilizado
LNP por congelación-descongelación Nuevo
